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导读：扼制T细胞浸润会扼制抗肿瘤免疫并引起对免疫查验点阻断（ICB）诊治的耐药性。

9月15日，中国医学科学院北京协和医学院学者在《Nature Communications》上发表题为“Activation of melanocortin-1 receptor signaling in melanoma cells impairs T cell infiltration to dampen antitumor immunity”的照顾论文，照顾显露MC1R是玄色素瘤免疫诊治靶点，并提议GNAS-PKA信号传导是一种扼制抗肿瘤T细胞响应的泛癌致癌路线。

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https://www.nature.com/articles/s41467-023-41101-3#Abs1

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免疫系统在疾病领路的整个历程中与肿瘤良好纠合，从早期肿瘤变成到转变。灵验的抗肿瘤免疫依赖于先天免疫系统和相宜性免疫系统，触及多个措施，包括抗原呈递细胞（APC）管理和呈递肿瘤抗原，激活抗原特异性T细胞，将效应T细胞转运到肿瘤中，然后由T细胞识别和放弃癌细胞。跟着疾病的领路，肿瘤不错发展出多种机制来走幸免疫监视。这些机制包括接受幸免免疫识别的肿瘤变异（称为免疫剪辑），在肿瘤微环境中产生免疫扼制介质，肿瘤响应性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对杀伤的违背力，以及扼制肿瘤中免疫细胞蓄积。

对肿瘤免疫走避机制的并吞促进了免疫诊治药物在癌症诊治中产生的显耀临床疗效。关联词，尽管使用了PD-L1抒发、肿瘤突变负荷和错配拓荒瑕疵等瞻望性生物象征物，但ICB的诊治益处仅限于每种癌症类型的一部分患者。因此，延迟咱们对促进肿瘤免疫走避的其他机制的了解关于改善癌症免疫疗法仍然至关贫乏。

体内CRISPR筛选确定Mc1r为B16F10玄色素瘤的候选免疫走避基因

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为了模拟肿瘤微环境（TME）中短缺T细胞浸润的肿瘤，咱们使用了小鼠玄色素瘤细胞系B16F10，该细胞系变成免疫细胞浸润低的肿瘤，并在移植到同系小鼠中时走幸免疫监视。为了揭示B16F10中免疫潜逃的遗传启启航分，咱们进行了汇总的CRISPR敲除筛选，以确定在存在竣工免疫系统的情况下移植的B16F10细胞在体内的滋长和/或存活所必需的基因，欧博注册网址但关于体外培养细胞的滋长和/或存活是无关紧要的。

体内CRISPR筛选将Mc1r确定为B16F10玄色素瘤免疫潜逃的介质

与之前使用体内CRISPR筛选来武断匡助B16F10走幸免疫监视的高抒发基因的照顾比较，咱们的筛选查验了6,053个编码膜相干或分泌卵白的基因，因为这些基因更有可能介导TME中癌细胞和免疫细胞之间的通讯。咱们将定制的sgRNA文库转导到踏实抒发Cas9的B16F10玄色素瘤细胞中，然后将转导的细胞体外培养或移植到野生型小鼠的背侧进行体内肿瘤滋长（图1A）。两周后，咱们从物化小鼠身上收成了6-8个肿瘤，并使用Illumina测序将它们的sgRNA表征与体外培养的B16F10细胞的sgRNA表征进行比较。通过利用MAGeCK（基于模子的全基因组CRISPR / Cas9敲除分析）算法阐明体内相干于体外的sgRNA耗竭对基因进行名次，咱们武断了编码已知免疫走避介质（Cd47和Ptpn2）的基因。咱们还确定了已知的肿瘤滋长扼制因子（Nf2和Kirrel）。此外，咱们确定Mc1r是介导B16F10玄色素瘤免疫潜逃的候选基因。

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通过对雌性小鼠B16F10玄色素瘤进行体内CRISPR筛选，咱们报说念了玄色素瘤细胞中玄色皮质素-1受体（MC1R）的缺失激活抗肿瘤T细胞响应并克服了对ICB的耐药性。另一种玄色素细胞玄色素瘤模子HCmel1274的MC1R消费也增强了ICB的疗效。通过激活GNAS-PKA轴，MC1R扼制热闹素-γ素养的CXCL9/10/11转录，从而毁伤T细胞浸润到肿瘤微环境中。在东说念主玄色素瘤中，高 MC1R 抒发与 CXCL9/10/11 抒发缩小、T 细胞浸润受损和患者预后不良相干。诚然MC1R激活仅限于玄色素瘤，但在不同的癌症类型中不雅察到热门突变的GNAS激活，况且与CXCL9/10/11抒发缩小关连。

总而言之，MC1R是玄色素瘤免疫诊治靶点，并提议GNAS-PKA信号传导是一种扼制抗肿瘤T细胞响应的泛癌致癌路线。

参考贵府：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41101-3#Abs1

注：本文旨在先容医学照顾领路，不行行为诊治有遐想参考。如需获取健康带领，请至正规病院就诊。

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